2019-09-09 來源：第一財(cái)經(jīng)
被稱為“可以預(yù)防癌癥”的宮頸癌疫苗（HPV疫苗），其一出生便被全球追捧。其中，九價(jià)HPV疫苗一度供不應(yīng)求。最新信息顯示，中國學(xué)者和企業(yè)在研發(fā)新版疫苗上正在加緊發(fā)力。
日前，中國在HPV疫苗領(lǐng)域上出現(xiàn)兩則重磅信息。9月6日，中國生物所屬研究院和成都公司聯(lián)合研制的國家一類新藥“11價(jià)重組人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗”Ⅰ期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)。同日，養(yǎng)生堂集團(tuán)旗下的廈門萬泰（Innovax）與全球疫苗巨頭葛蘭素史克（GSK）簽署了一項(xiàng)合作協(xié)議，宣布雙方將基于廈門萬泰的創(chuàng)新抗原技你術(shù)與GSK的佐劑系統(tǒng)聯(lián)合研發(fā)新一代的人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗，也就是大家所熟知的宮頸癌疫苗。
全球7成缺口
在世界范圍內(nèi)，宮頸癌是女性中第三大常見癌癥。據(jù)估計(jì)，全球每年新發(fā)病例接近60萬人，每年有311，365名婦女死于這種疾病，平均每2分鐘就有一次生命死亡。在中國，宮頸癌每年新發(fā)病例約為15萬，死亡人數(shù)約5.3萬，約占全部女性惡性腫瘤死亡人數(shù)的18.4%。
“這個(gè)疾病不僅可以預(yù)防，而且可以治愈。前提是‘早診早治’，即早診斷早治療，能夠挽救90%以上的宮頸癌患者。世界衛(wèi)生組織HPV疫苗專家顧問委員會(huì)成員、原衛(wèi)生部疾病預(yù)防控制局癌癥早診早治專家委員會(huì)副主任委員與子宮頸癌專家組組長喬友林對(duì)第一財(cái)經(jīng)表示。
此外，針對(duì)目前很多女性“非九價(jià)不打”的現(xiàn)象，喬友林教授還表示，其實(shí)相比全球平均防疫率來看，二價(jià)對(duì)中國女性的防疫率更高。研究數(shù)據(jù)顯示二價(jià)疫苗對(duì)中國女性的防疫率達(dá)到了84.5%，高于全球平均的70%。
曾在上海時(shí)疾病預(yù)防控制中心任職15年的陶黎納醫(yī)師在接受采訪時(shí)也表示：“大家沒必要都盯著九價(jià)HPV疫苗，其實(shí)二價(jià)、四價(jià)HPV疫苗的預(yù)防效果都很好。”由于目前九價(jià)疫苗緊缺，許多女性不得不排隊(duì)搖號(hào)，但研究表明，HPV疫苗的免疫原性會(huì)隨著年齡增長而降低。因此，為了排隊(duì)等九價(jià)疫苗而拖延接種時(shí)間，其實(shí)是一種得不償失的行為。
需要HPV疫苗的不僅僅是中國，但是目前全球上市的HPV疫苗只有兩家藥企：葛蘭素的二價(jià)疫苗以及默沙東的四價(jià)與九價(jià)疫苗。二價(jià)、四價(jià)、九價(jià)HPV疫苗分別對(duì)70%、70%、92%的宮頸癌有顯著預(yù)防效果。
考慮到HPV疫苗較高的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值，未來將會(huì)有更多的國家或地區(qū)將其納入國家免疫規(guī)劃。但是2018年全球HPV計(jì)劃免疫供應(yīng)能力僅3000萬劑，大約是總需求量的三分之一。據(jù)估算，僅中國國內(nèi)，目前需要接種HPV疫苗的人群就有約3.56億，可從中檢院的批簽發(fā)數(shù)據(jù)看，四價(jià)HPV在2018年批簽發(fā)了380多萬支，九價(jià)HPV疫苗批簽發(fā)了121.6萬支，與市場(chǎng)的需求遠(yuǎn)不能相符。
此外，價(jià)格也是中國公眾一大憂慮。根據(jù)北京市疾控公布的價(jià)格，二價(jià)疫苗580元（人民幣）/針，四價(jià)798元/針，九價(jià)1298元/針。為了讓中國人用上價(jià)格便宜的HPV疫苗，同時(shí)解決供應(yīng)問題，中國多家企業(yè)投入了HPV疫苗陣營。
作為全球疫苗最大的買家全球疫苗聯(lián)盟（GAVI），每年的疫苗采購量達(dá)全球疫苗產(chǎn)量的60%。日前，該聯(lián)盟首席執(zhí)行官塞斯·伯克萊（SethBerkley）在接受第一財(cái)經(jīng)記者專訪時(shí)表示，“GAVI計(jì)劃未來五年納入宮頸癌疫苗（HPV疫苗），希望更多的中國廠家可以通過WHO預(yù)認(rèn)證。中國企業(yè)如果能大量生產(chǎn)，將為中國和發(fā)展中國家提供更廉價(jià)的HPV疫苗。”塞斯·伯克萊表示。
中國敲開第三代宮頸癌疫苗研制大門
一種疫苗，所擁有的價(jià)次代表了其所能產(chǎn)生免疫力多寡。而來自我國的科學(xué)家，率先敲開了二十價(jià)宮頸癌疫苗研制的大門。
2018年12月18日，廈門大學(xué)國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心主任夏寧邵在國際權(quán)威期刊《自然·通訊》發(fā)表了一篇論文《Rational design of a triple-type human papillomavirus vaccine by compromising viral-type specificity》，基于人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）的型別特異性結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)以及HPV型別分子進(jìn)化和結(jié)構(gòu)保守性的關(guān)系，該研究設(shè)計(jì)了能夠針對(duì)三種型別HPV同時(shí)產(chǎn)生交叉保護(hù)效果的嵌合病毒樣顆粒（virus-like particle，VLP），為研發(fā)涵蓋所有高危型別HPV的更廣譜的新一代HPV疫苗奠定了關(guān)鍵技術(shù)基礎(chǔ)，為多型別病毒疫苗的研制提供了新的思路。
這篇論文對(duì)研發(fā)二十價(jià)宮頸癌疫苗具有極為重大的意義。
據(jù)了解，已上市的九價(jià)宮頸癌疫苗，保護(hù)范圍最廣，可預(yù)防七種高危型和兩種低危型HPV的感染，即大約90%的宮頸癌的發(fā)生，但對(duì)于剩下10%的宮頸癌發(fā)病率同樣需要預(yù)防。
當(dāng)前的HPV疫苗的生產(chǎn)技術(shù)，制約了更多價(jià)次的出現(xiàn)。據(jù)了解，一種HPV類病毒顆粒只能預(yù)防一種HPV型別。如果按照傳統(tǒng)方法，為提高預(yù)防效果，覆蓋更多的病毒種類，就需要持續(xù)增加顆粒的種類數(shù)量。但如果用這種“一對(duì)一”的方法去制造可以預(yù)防十幾種病毒的疫苗，將會(huì)造成疫苗接種劑量大，增加潛在的副反應(yīng)，比如攝入過多的蛋白和佐劑，會(huì)造成接種者注射部位疼痛，紅腫，以及發(fā)熱，還會(huì)提高疫苗制造的復(fù)雜性和生產(chǎn)成本。
夏寧邵教授團(tuán)隊(duì)經(jīng)過六年的研究，取得關(guān)鍵技術(shù)突破，研發(fā)出一種高效的疫苗，能用較少的類病毒顆粒種類保護(hù)更多的HPV病毒型別。
他們根據(jù)遺傳關(guān)系，將20種與癌癥相關(guān)的HPV型別（包括18種高危型和兩種低危型）劃分為七組，并發(fā)現(xiàn)親緣關(guān)系較近的HPV型別在結(jié)構(gòu)上擁有共同的骨架和不同的外在細(xì)節(jié)形貌特征。
研究團(tuán)隊(duì)利用新興的結(jié)構(gòu)疫苗學(xué)方法設(shè)計(jì)了一種復(fù)雜的“嵌合類病毒顆粒”。它上面集成了三種型別HPV病毒顆粒（HPV33，HPV58和HPV52）的“環(huán)”特征，使之前一個(gè)類病毒顆粒只能模擬一種HPV型別的形貌，變成了一個(gè)類病毒顆粒能夠模擬三種HPV型別的形貌，即一個(gè)新“球體”具有此前三個(gè)“球體”的特征。
這也意味著，一種HPV類病毒顆粒具有同時(shí)保護(hù)三種HPV病毒型別的功能。在小鼠和猴子的測(cè)試中，研究人員發(fā)現(xiàn)“嵌合類病毒顆粒”所提供的免疫效果，與過去“一對(duì)一”方法疊加三種類病毒樣顆粒所產(chǎn)生的效果相當(dāng)。
“我們的研究為開發(fā)新一代HPV疫苗開辟了道路。它表明，只需要七種嵌合類病毒顆粒就有可能實(shí)現(xiàn)預(yù)防二十種HPV型別導(dǎo)致的宮頸癌。”夏寧邵表示。
夏寧邵團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)技術(shù)在廈門萬泰開始了轉(zhuǎn)化之路。日前，葛蘭素史克與養(yǎng)生堂廈門萬泰共同簽署了一項(xiàng)合作協(xié)議，雙方將基于源于廈門大學(xué)的創(chuàng)新抗原技術(shù)與葛蘭素史克（GSK）的佐劑系統(tǒng)聯(lián)合研發(fā)新一代的人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗。
事實(shí)上，自2000年以來，養(yǎng)生堂就與廈門大學(xué)以及夏寧邵團(tuán)隊(duì)構(gòu)成了緊密配合的產(chǎn)學(xué)研體系。這項(xiàng)技術(shù)成功地利用DNA重組技術(shù)在大腸桿菌中表達(dá)蛋白，并使之用于疫苗生產(chǎn)。目前全世界只有萬泰生物和廈門大學(xué)掌握了這一技術(shù)。基于這一平臺(tái)技術(shù)，廈門萬泰曾開發(fā)了世界上唯一獲得許可的戊型肝炎疫苗益可寧?（Hecolin）。
根據(jù)協(xié)議，廈門萬泰將在廈門海滄建設(shè)符合中國、美國、歐盟和WHO標(biāo)準(zhǔn)的疫苗生產(chǎn)線，并將生產(chǎn)出的多個(gè)型別HPV疫苗抗原提供給GSK，由GSK將這些抗原和GSK的專利AS04佐劑結(jié)合，以研發(fā)新的HPV疫苗并在包括歐美在內(nèi)的全球范圍內(nèi)實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。
對(duì)于這個(gè)合作，葛蘭素公司表示，來自蘇格蘭的權(quán)威數(shù)據(jù)顯示，無論是哪種HPV類型，GSK的AS04佐劑系統(tǒng)都能提供臨床保護(hù)。這鼓勵(lì)GSK的科學(xué)家尋找可與之合作開發(fā)下一代佐劑HPV疫苗的合作伙伴。 選擇萬泰是基于他們對(duì)HPV的承諾以及他們?cè)谠擃I(lǐng)域的持續(xù)研發(fā)。新性的抗原技術(shù)抗原與AS04佐劑系統(tǒng)結(jié)合起來制造新的HPV疫苗有很強(qiáng)的合理性。
廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院教授張軍對(duì)第一財(cái)經(jīng)表示，將頂尖的HPV疫苗抗原生產(chǎn)技術(shù)與頂尖的疫苗佐劑技術(shù)結(jié)合起來，有可能進(jìn)一步提高疫苗的免疫原性和保護(hù)性抗體的廣譜性，從而一方面使減少接種針次成為可能。另一方面，有可能預(yù)防更多類型的宮頸癌相關(guān)HPV的感染以及宮頸癌。此外，更使中國疫苗科技第一次有機(jī)會(huì)走到世界舞臺(tái)的中央，在全球疫苗競(jìng)爭(zhēng)的主戰(zhàn)場(chǎng)上占據(jù)一席之地。
